Деревня народа эмиси затеряна где-то в глухих горах средневековой Японии. Однажды на эту тихую деревню нападает Наго, гигантский вепрь, одержимый всепоглощающей ненавистью, превратившей его в ужасного демона. Ради спасения родной деревни сыну вождя, принцу Аситаке, приходится убить проклятое животное, но в последний момент зверь ранит его в руку, и вместе с раной ему передается смертельное проклятие. И теперь, согласно суровым традициям племени, он должен быть изгнан навсегда, дабы в далеком изгнании найти путь к исцелению либо погибнуть в попытке. Путешествуя во внешнем мире, Аситака становится свидетелем и невольным участником ожесточенного противостояния людей Железного Города под предводительством решительной Госпожи Эбоси и зверей Древнего Леса, ведомых великим Духом Леса и его детьми — богами Моро и Оккотононуси. Сторону леса также занимает и приемная дочь волчицы Моро, человеческая девушка по имени Сан, известная как Принцесса Мононоке. Обитатели леса разгневаны поведением людей и не собираются больше сносить надругательств над их священным домом. Аситака же обнаруживает, что вместе с проклятием он получил нечеловеческие физическую силу и выносливость. И теперь перед ним встаёт нелёгкий выбор: на чью сторону стать? Людей, стремящихся к прогрессу? Леса, защищающего жизнь? Или, может быть, ему удастся разрешить этот вековой конфликт мирным путём без лишнего кровопролития?