Загадочная женщина страдает потерей памяти после автомобильной аварии на извилистой дороге Малхолланд Драйв. Она выбирает себе имя Рита, увидев его на постере фильма с Ритой Хейворт, и пытается с чистого листа начать новую жизнь в Голливуде. Но мрачные тайны прошлого неотступно преследуют её. Кто были те двое мужчин, что погибли вместе с ней в машине? Почему полиция подозревает, что она была похищена? И не случайно ли в её жизни появляется оптимистичная начинающая актриса Бетти, которая берет Риту под свое крыло? Сюрреалистичный сюжет размывает границы между сном, фантазией и пугающей реальностью шоу-бизнеса.